解密生醫材料界的水屬性史萊姆：水凝膠
水凝膠示意圖。林鈺容與研究團隊設計出一種水凝膠，能持續釋放寒冷感覺的「薄荷醇」，刺激脂肪細胞代謝。 圖｜iStock
生醫材料就在我們的生活之中！
進入水凝膠的主題之前，先來看個新聞吧！2023 年，美國職棒大聯盟洛杉磯道奇隊的王牌「二刀流」——投手兼指定打擊大谷翔平，因手肘韌帶受損，暫別投手身分，接受了 Neal ElAttrache 醫生的韌帶重建手術，引起全球球迷關注。根據美聯社新聞報導，該手術除了採用傳統「Tommy John手術」做法，移植肌腱重建韌帶之外，同時也使用人工支架（編織縫合線），增加韌帶的支撐性。
沒錯，大谷翔平手術用的縫合線，正是生醫材料！
2024 年 4 月，洛杉磯道奇隊的大谷翔平正在準備打擊。 圖｜All-Pro Reels
生醫材料（Biomaterials），顧名思義是應用在醫療上、和身體組織直接接觸的材料，必須要和人體高度相容。常見例子還有：隱形眼鏡、假牙、人工關節、傷口敷料、手術縫線、骨釘，或是作為藥物傳遞的載體（緩釋劑、奈米粒子、水凝膠）。
生醫材料的主要任務，是幫助診斷與治療，讓患者盡快恢復健康。可以看到，大谷翔平積極復健之後，已經在 2025 年 6 月重返投手丘，成功以二刀流身分復出。接下來，我們要認識的，就是生醫材料家族中柔軟又有無限潛力的「水屬性史萊姆」——水凝膠！
水凝膠：抓得住水的凝膠
水凝膠的內部是由聚合物長鏈彼此交織而成的立體網狀結構。結構空隙有很多親水的「分子基小手手」（例如：-NH2、-COOH、-OH等），可以抓住很多水分子，讓水乖乖地待在裡面。一般的水凝膠通常有 70% 以上都是水，並且可以維持穩定的凝膠狀態。
水凝膠結構的示意圖，聚合物長鏈會彼此交織成特定的立體結構，抓住水分子，讓水儲存在水凝膠的空隙中，空隙很適合運送藥物或化學分子到生物體內。 圖｜研之有物（資料來源｜J Phys Chem B.）
水很重要，人體本身就有大量的水。柔軟的水凝膠，質感和人體組織非常相似，生物相容程度很高，也容易被身體分解。所以水凝膠在生物醫學與環境工程的應用都相當有潛力，例如：藥物傳遞、傷口敷料、軟組織修復等。
高含水量、高度生物相容，又可被身體分解，這些特性讓水凝膠很適合扮演「中介者」，例如成為緩慢釋放藥物的載體，或是覆蓋在皮膚上傳遞生理訊號。甚至還有對應不同溫度變化的水凝膠，常溫下是液態、方便醫事人員注射，進入體內溫度升高，才慢慢變成凝膠態，開始釋放藥物。
林鈺容團隊 2023 年發表在《Biomaterials》的研究，就是屬於能夠緩慢釋放藥物的水凝膠，在空隙中攜帶的薄荷醇分子，可刺激脂肪細胞的代謝。
理解脂肪：脂肪細胞的三顏色
肥胖是導致許多心血管與代謝疾病的罪魁禍首之一，林鈺容說：「在脂肪率高的情況下，身體發炎因子的數值都變得很高。」肥胖問題除了改變飲食習慣之外，現在也有外在藥物可以輔助，例如可以降低食慾的 GLP-1 受體促效劑（俗稱瘦瘦針）、或是用藥物改變脂肪細胞的特性。
肥胖是導致許多心血管與代謝疾病的罪魁禍首之一。 圖｜iStock
一般成人身上可觀察到有三種類型的脂肪細胞：白色脂肪細胞（White Adipocyte）、棕色脂肪細胞（Brown Adipocyte），以及在特定刺激下誘導出現的米色脂肪細胞（Beige Adipocyte）。
林鈺容解釋，當身體攝取太多熱量時，能量會以油滴的形式儲存在白色脂肪細胞內，而白色脂肪細胞是人體內數量最多的脂肪細胞型態。相較之下，棕色脂肪細胞內有大量的粒線體，可以消耗脂肪、產生熱能。
消耗脂肪聽起來很棒，但可惜的是，成人體內的棕色脂肪細胞含量極為有限，大約只佔成人體重的 0.1% 而已。
再來看看米色脂肪細胞吧！米色脂肪細胞是 2012 年時由哈佛大學 Jun Wu 與研究團隊發現，特性介於白色與棕色脂肪細胞之間，米色脂肪細胞被認為是由白色脂肪前趨細胞衍生而來；而棕色脂肪細胞的發育起源，則與肌肉前趨細胞相同。
有趣的是，米色脂肪中的油珠比白色脂肪小，裡面的粒線體數量也比較多，雖然還是比棕色脂肪少，但是卻表現出與棕色脂肪類似的行為，也就是「產生熱能」。因此，如何誘導白色脂肪變成米色脂肪，又稱為「棕化」（Browning），是目前肥胖研究的核心問題之一。
一般成人身上可觀察到有三種類型的脂肪細胞：白色脂肪、棕色脂肪與米色脂肪。在顯微鏡下可以清楚看見，白色脂肪油滴最多，棕色脂肪粒線體數量最多，米色脂肪介於兩者之間。如何讓更多白色脂肪轉變成米色脂肪，是目前肥胖研究的目標之一。 圖｜研之有物（資料來源｜Int J Mol Sci., De Gruyter Brill）
棕色脂肪與米色脂肪產生熱能的共同關鍵是一個叫做 UCP1 的蛋白質，這個蛋白質在白色脂肪幾乎不會表現。當身體感覺寒冷的時候，就會刺激棕色脂肪和米色脂肪去消耗血液中的脂肪酸和葡萄糖，轉換成熱量來抵抗寒冷。
「研究脂肪細胞的棕化，當初是無意間看到新聞說，冬天減肥比夏天來的有效，住高緯度地區的人，BMI 也比低緯度的人們來的低，因此推論肥胖可能與冷熱有關。剛好我博士班就是研究冷熱受器，覺得這個方向還挺有意思的。」林鈺容笑著分享道。
研究脂肪細胞的棕化，剛好呼應了過去林鈺容在博士班的冷熱受器研究。 圖｜研之有物
燃燒脂肪的水凝膠？騙細胞現在天氣變冷了
棕化白色脂肪細胞有許多管道，例如：提供荷爾蒙、藥物治療以及寒冷環境，都會讓白色脂肪轉化成米色脂肪。而林鈺容團隊選擇的是：製造寒冷。
白色脂肪細胞上面有偵測寒冷的冷受器，稱作 TRPM8。而薄荷醇（Menthol）就是平常刷牙和嚼口香糖感覺涼涼的那個成分，它可以和 TRPM8 結合，白色脂肪細胞會以為天氣變冷了，進而啟動細胞棕化的開關。
過去因為薄荷醇很容易揮發、也容易被代謝掉，而且親油不親水，所以比較少人用在生醫材料，大多是和食物混在一起。不過曾經有研究團隊餵給老鼠吃薄荷醇，觀察老鼠脂肪的變化，證實肥胖現象與 TRPM8 冷受器的關連。
這讓林鈺容心中有了新的想法：有沒有可能做出一個緩慢釋放薄荷醇的載體，又有好的生物相容性？長時間刺激脂肪細胞的棕化？
這時候，就輪到水凝膠出場了！林鈺容團隊把兩種聚合物長鏈，透過特殊的鍵結方式「希夫鹼鍵」（Dynamic Schiff-base linkages）連接成一個又一個網格，最終做成可以注射到生物體內的水凝膠。
那麼，要如何克服薄荷醇親油不親水的特性？林鈺容團隊把薄荷醇包在一個外層親水、內層親油的「甜筒分子」（環糊精，Cyclodextrin）裡面，這樣一來，形成的複合物就可以安心地漂浮在水凝膠的空隙之中，等待釋放（如下圖）。
要怎麼讓親油性的薄荷醇乖乖待在水凝膠的空隙中？答案是包起來。將薄荷醇包在一個類似甜筒的化學分子「環糊精」裡面，以利後續的釋放。 圖｜研之有物（資料來源｜林鈺容）
而要有好的生物相容性，生醫材料最好能在完成任務之後，功成身退、自己慢慢降解掉。如之前所說，水凝膠的空隙很好用。除了拿來放薄荷醇甜筒，接下來研究團隊還放了一顆非常有趣的東西：內建自動降解功能的小球。小球外殼是脂質，裡面裝滿了胺基酸，同樣是用特殊鍵結「希夫鹼鍵」固定在網格裡面。
水凝膠的空隙除了放入主角薄荷醇甜筒，還會放入一顆顆奈米尺度的小球，可以自動降解水凝膠。 圖｜研之有物（資料來源｜林鈺容）
整套過程如何運作？當這組水凝膠注射到生物體內，會吸收體液開始膨脹，膨脹的時候，水凝膠的網格會被扯開，慢慢釋放出薄荷醇。同時，原本和網格連接的奈米球也會被扯開，釋放出胺基酸，這些胺基酸會搶著和維持網格的長鏈分子形成新的鍵結，慢慢拆除水凝膠的網格結構（如下圖），最後當水凝膠釋放完所有的薄荷醇，也就順利地溶解完畢了！
水凝膠進入生物體內，會開始膨脹，慢慢釋放出薄荷醇。同時間，脂質球裡面的胺基酸也會慢慢拆除水凝膠的結構，最後溶解在生物體內。 圖｜研之有物（資料來源｜林鈺容）
透過動物實驗，林鈺容團隊證實兩周便可在小鼠上見效。水凝膠釋放薄荷醇進入小鼠體內，成功地使白色脂肪細胞棕化，消耗脂肪、產生熱量，有效降低肥胖有關的發炎因子指數，小鼠也顯著地降低體重，以及白色脂肪細胞的質量。
當水凝膠打入小鼠體內，薄荷醇會開始緩慢釋放，並與 TRPM8 冷受器結合。白色脂肪細胞會以為環境變冷了，進而啟動棕化機制。之後，米色脂肪細胞進而產生能量，以增加熱量及基礎代謝率。 圖｜研之有物（資料來源｜林鈺容）
科學家如何研究生醫材料？
生醫材料從實驗室的靈感到實際應用，需要經過哪些關卡？首先是材料的選擇，林鈺容表示：「我們會分析材料特性，判斷它是否可以達到團隊的目標和需要的功能。例如藥物釋放，要先定義希望釋放多久？可能是一小時、一天或是一個月，再去尋找有適合的材料，」
決定好材料之後，就會開始進行細胞培養。林鈺容說：「藉由試管內的細胞實驗，我們可以初步驗證材料的表現。」接著，會進入動物實驗，一切過程都需要小心謹慎。林鈺容強調：「所有動物實驗都需要符合『3R 原則』，即替代（Replacement）、減量（Reduction）、精緻化（Refinement），盡可能降低動物的負擔和不必要的痛苦。」
從細胞到動物的實驗，研究團隊可以逐步驗證材料的安全性與有效性。但要讓成果真正走出實驗室，還需要更多力量的投入。林鈺容坦言，縱使前期結果相當亮眼，若沒有產業界的參與及支持，研究成果仍難以實現商品化或臨床應用。
林鈺容原本研究的是基礎科學，念博士時去了美國肯塔基大學訪問，回來開始思考如何「將研究成果應用出來」。 圖｜研之有物
誤打誤撞的生醫材料之路
回顧當初投入生醫材料的契機，林鈺容笑著說，踏入生醫材料領域其實是「誤打誤撞」。她博士班的背景是陽明大學生理所（現為陽明交通大學），原本偏向基礎生理學，研究的是神經訊號和溫度感測器；念博士時去了美國肯塔基大學訪問，回來開始思考如何「將研究成果應用出來」。
後續，在臺灣做博士後研究時，林鈺容加入了清華大學化學工程系宋信文教授的實驗室，才首度接觸生醫材料，漸漸知道如何做出先進的藥物投遞系統。
她說：「我很感謝宋信文教授，當初是完全零經驗加入實驗室，他不但讓我從頭去學，同時也很鼓勵我去修他生醫材料的課。而我就是從那時候才開始跨入到生醫材料的領域。」
看似繞路的經歷，如今已成為林鈺容獨特的學術養分。她接著說，「當初在陽明生理所的經驗，幫我建立了許多生理上的知識基礎，因此我在進行後續脂肪細胞的研究時，自然就會知道談到肥胖，要把相關的代謝疾病一起考慮進來。」
而林鈺容也將跨界研究的精神，帶入自己的實驗室。她開心的說：「生醫材料本身涉及許多其他領域的知識，因此還蠻歡迎跨領域的學生。只要有足夠的邏輯訓練，他們一旦進來參與研究都會學的蠻快，學生有的來自化工、化學或是生醫背景，他們都表現得非常好！」
「我們現在做的這些應用研究，某種程度還是對這個社會有點貢獻吧。」林鈺容如此說著。有時候，最有趣的答案，或許就藏在不同領域的交界之處！
採訪撰文｜張琬婷
責任編輯｜簡克志
美術設計｜蔡宛潔
